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DJ-1の酸化修飾によるシグナル変動とパーキンソン病、細胞癌化

研究代表者
有賀早苗
北海道大学大学院農学研究院環境分子生物科学研究室
http://www.agr.hokudai.ac.jp/emolb/

【研究概要】

細胞は種々のストレスに対し、タンパク質の修飾を介して複数のシグナル伝達系を動かし、生命維持に当たる。この修飾系に異常をきたすと、シグナルが過剰あるいは過少となり疾患を発症すると想定される。また、種々のシグナルは、細胞質→核への経路に加え、細胞質→ミトコンドリア経路も存在し、細胞の生死に関わっている。

我々がrasと協調的な新規癌遺伝子として単離したDJ-1は、同時に家族性パーキンソン病park7としてもその後同定され、「癌と神経変性疾患」の相関性が考えられるようになった。我々はDJ-1単離以来DJ-1機能を解析してきた。DJ-1は、システインの酸化、リジンのSUMO-1化、p53依存的なチロシンリン酸化などが知られている。この中で、106番目のシステイン(C106)は酸化ストレスに応じSH (還元型)→SOH→SO2H→SO3Hと変動し、その酸化レベルがDJ-1機能を決定する。DJ-1の機能発現にはC106の適度な酸化が必須であるが、ストレス、環境・老化因子等により重度に酸化されると失調し、機能亢進すると癌、機能不全になると神経変性疾患をもたらすと考えられるが、詳細な分子機構は不明である。DJ-1はAkt, Erk経路などに関与する複数のシグナル伝達因子、p53などの転写因子、ミトコンドリアタンパク質と、C106の酸化型のレベル依存的、あるいは非依存的に結合し、細胞死を抑制し細胞増殖を司ることを明らかにしてきた。以上は、科学研究費・基盤研究B、特定領域研究等の支援を継続的に受けており、本研究は、その発展として、また視点を変えて展開させるものである。

これらを踏まえ、DJ-1のストレスに依存した修飾とタンパク質相互作用によるシグナル伝達経路調節を解析し、その表現系の変動（癌化または神経細胞死）を分子レベルで解明し、癌化と神経変性疾患の共通基盤モデルを提唱する。

  1. 酸化ストレス依存DJ-1のシグナル伝達経路
  2. DJ-1のミトコンドリア機能調節機構と癌化、神経細胞死
  3. p53に依存したDJ-1のリン酸化と機能


図1．DJ-1の機能と関連疾患


図2．DJ-1が関与するシグナル伝達経路、結合タンパク質

【参考文献】

  1. Miyazawa, M., Tashiro, E., Kitaura, H., Maita, H., Suto, H., Iguchi-Ariga, S.M.M. and Ariga, H. Prefoldin subunits are protected from ubiquitin-proteasome system-mediated degradation by forming complex with other constituent subunits.
    J. Biol. Chem. 286 (22), 19191-19203 (2011).
  2. Ishikawa, S., Taira, T., Takahashi-Niki, K., Niki, T., Ariga, H. and Iguchi-Ariga, S.M.M. Human DJ-1-specific transcriptional activation of tyrosine hydroxylase gene. J. Biol. Chem. 285, 39718-39731 (2010)
  3. Kim Y.C., Kitaura, H., Iguchi-Ariga, S.M.M. and Ariga, H. DJ-1, an oncogene and causative gene for familial Parkinson’s disease,is essential for SV40 transformation in mouse fibroblasts through up-regulation of c-Myc. FEBS Lett. 584, 3891-3895 (2010)
  4. Ishikawa, S., Taira, T., Niki, T., Takahashi-Niki, K., Maita, C., Maita, H., Ariga, H.* and Iguchi-Ariga, S.M.M. Oxidative status of DJ-1-dependent activation of dopamine synthesis through interaction of tyrosine hydroxylase and L-DOPA decarboxylase with DJ-1. J. Biol. Chem. 284, 28832-28844 (2009)
  5. Hayashi, T., Ishimori, C., Takahashi-Niki, K., Taira, T., Kim, Y.-C., Maita, H., Maita, C., Ariga, H. and Iguchi-Ariga, S.M.M. DJ-1 binds to mitochondrial complex I and maintains its activity. Biochem. Biophys. Res. Comm. 390, 667-672 (2009)
  6. Kim, Y.-C., Kitaura, H., Taira, T., Iguchi-Ariga, S.M.M. and Ariga, H. Oxidation of DJ-1-dependent cell transformation through direct binding of DJ-1 to PTEN. Int. J. Oncol. 35, 1331-1341 (2009)
  7. Tsuboi, Y., Munemoto, H., Ishikawa, S., Matsumoto, K., Iguchi-Ariga, S.M.M. and Ariga, H. DJ-1, a causative gene product of a familial form of Parkinson’s disease, is secreted through microdomains. FEBS Lett. 582, 2643-2649 (2008)
  8. Miyazaki, S., Yanagida,T., Nunome, K., Ishikawa, S., Inden, M., Kitamura, K., Nakagawa, S., Taira, T.. Hirota, K., Niwa, M., Iguchi-Ariga, S.M.M and Ariga, H.* DJ-1-binding compounds prevent oxidative stress-induced cell death and movement defect in Parkinson’s disease model rats. J. Neurochem. 105, 2418–2434 (2008)
  9. Yoshida, T. Kitaura, H., Hagio, Y., Sato, T., Iguchi-Ariga, S.M.M. and Ariga, H. Negative regulation of the Wnt signal by MM-1 through inhibiting expression of the wnt4 gene. Exp. Cell Res. 314, 1217-1228 (2008)
  10. Li, H.M., Taira, T., Maita, C., Ariga, H.* and Iguchi-Ariga, S.M.M. (2006) Protection against nonylphenol-induced cell death by DJ-1 in cultured Japanese medaka (Oryzias latipes) cells. Toxicology, 228, 229-238.