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持続的NF-κB活性化メカニズムの解明と疾患

研究代表者
山岡昇司
東京医科歯科大学・大学院医歯学総合研究科
ウイルス制御学・教授・ウイルス学
http://www.tmd.ac.jp/med/mmb/
分担研究者
斎藤愛記
東京医科歯科大学・大学院医歯学総合研究科
ウイルス制御学・助教・分子生物学

【研究内容の概要】

持続的NF-κB活性化の制御機構と機能的意義を明らかにすることで、悪性腫瘍および慢性炎症性疾患における新規治療標的分子の同定をめざす。
NF-κBは器官形成、炎症、免疫、腫瘍などの基本的生命現象を司る重要な転写因子であり、生体内ではその転写活性が定型的経路、非定型的経路によって厳密に制御されている。その破綻は免疫不全あるいは自己免疫性疾患、動脈硬化症、骨形成異常、悪性腫瘍など重篤な疾患の原因となる。これまでサイトカインによる一過性NF-κB活性化については精力的な解析がなされ、受容体刺激によるシグナル伝達分子の機能と役割についての理解が進展したが、さまざまな生命現象に伴い病的あるいは生理的に起こる持続性NF-κB活性化を担うシグナル伝達制御分子の動態および相互作用についての研究は不足している。その実態を理解し悪性腫瘍や難治性炎症性疾患の治療に貢献するためには、翻訳後修飾に関わる酵素、基質、それらと相互作用する分子全体を対象として解析し、疾患特異的な分子標的を見出す必要がある。具体的には、私達がこれまで進めてきた悪性腫瘍におけるNF-κB inducing kinase (NIK)を介した持続的NF-κB活性化研究を発展させ、疾患・細胞種特異的メカニズムを解明するとともに、ユビキチン化を制御する多機能分子A20の作用を明らかにすることで、持続的NF-κB活性化の全体像とその機能的意義を統合的に理解したい。本計画研究では、以下の２項目の中心的研究課題を設定している。

１．NIKの持続的活性化メカニズムと翻訳後修飾の分子基盤解明：

悪性腫瘍において持続的NF-κB活性化は浸潤、転移などの悪性形質維持、抗癌剤への耐性の原因になると考えられ、特異的な治療標的分子の同定が望まれている。我々は、非定型的NF-κB活性化経路の主要制御因子であるリン酸化酵素NIKの異常発現が悪性腫瘍細胞における持続的NF-κB活性化の原因となっている事を見出した。悪性腫瘍におけるNIK活性制御の破綻原因、ウイルス感染細胞におけるNIK活性化のメカニズムと機能的意義、マクロファージ等の炎症性細胞における持続的NF-κB活性化機構、NIK下流のシグナル伝達分子の翻訳後修飾状態を、プロテオミクスと遺伝学的、分子生物学的手法によって解析する。

２．ユビキチン化を介した持続的NF-κB活性化機構の解明：

我々が転写因子IRF3活性化を抑制する事を報告した脱ユビキチン化酵素活性とE3ライゲース活性をもつA20は、蛋白複合体を形成して定型的IκB kinase複合体活性化を抑制すること、Bリンパ球系悪性腫瘍ではA20遺伝子が欠損、変異していることが報告されている。持続的NF-κB活性化を呈する病的あるいは生理的条件下におけるA20複合体の機能を解析し、その制御異常によるシグナル伝達分子の翻訳後修飾の異常とその持続的NF-κB活性化における意義を明らかにしたい。

参考文献

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