ミトコンドリアオートファジー制御機構とその破綻による病態解明
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研究代表者 神吉智丈 新潟大学大学院医歯学総合研究科 http://mitophagy.web.fc2.com/ |
【研究概要】
ミトコンドリアは、酸化的リン酸化によるATP産生など、多くの役割を担う重要なオルガネラである。酸化的リン酸化の過程でミトコンドリアから活性酸素(ROS)が漏れでており、ROSによってミトコンドリア自身は徐々に酸化傷害を受け、機能が低下する。機能低下したミトコンドリアが蓄積すると神経変性疾患や糖尿病の原因となり、さらに老化現象の主要因ともなる。このためミトコンドリアは、抗酸化酵素など酸化傷害を抑制する機構を多く備えているが、それにもかかわらず機能不全に陥ってしまったミトコンドリアを細胞がどう処分するかは不明であった。
オートファジーは、細胞質で隔離膜と呼ばれる脂質二重膜を形成し、細胞質成分を非選択的に包み込み、リソソーム/液胞と融合することで、取り込んだ細胞質成分を分解する分解機構である。最近の研究から、オートファジーが機能不全に陥ったミトコンドリアを選択的に分解しすることでミトコンドリアの機能維持を行っていることが明らかになってきた。このオートファジーによる選択的ミトコンドリア分解（ミトコンドリアオートファジー：以後「マイトファジー」と略す）は、新しいミトコンドリア品質管理機構として注目されている。
私たちは、真核生物モデルとして出芽酵母を用いてマイトファジーの研究を行い、新規マイトファジー関連因子Atg32、Atg33の発見を含むマイトファジーの分子機構の解明を行なってきた。その結果、下図のようにマイトファジー誘導刺激により、①ミトコンドリア外膜のAtg32の114番めのセリンがリン酸化され、②リン酸化されたAtg32に細胞質のアダプターであるAtg11が特異的に結合すること、③Atg32と結合したAtg11がミトコンドリアをオートファジーの隔離膜形成の場であるPASに誘導し、ミトコンドリアは隔離膜に包まれて分解される事を明らかにしてきた。しかしながら、下図に示すようにAtg32のリン酸化に関わるキナーゼを含み、その上流のシグナル経路はほとんど明らかにされていない。哺乳類においても同様で、マイトファジーを制御するシグナル経路はほとんど解明されていない。本研究は、マイトファジーを制御するシグナル経路を酵母及び哺乳類で解明すること、さらにマイトファジーの破綻が引き起こす病態を解明することを目的とする。
参考文献
- Kurihara Y, Kanki T, Aoki Y, Hirota Y, Saigusa T, Uchiumi T, Kang D.
Mitophagy plays an essential role in reducing mitochondrial production of reactive oxygen species and mutation of mitochondrial DNA by maintaining mitochondrial quantity and quality in yeast.
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